时间：2019-10-26 点击：1639次
多替拉韦作用机制视频
旁白（NARRATION）(括号中为时间节点)
(19’’) 我是多替拉韦的医学研发的负责人，Sherene Min (22’’)
(22’’)在 ViiV，HIV 整合酶是抗逆转录病毒药物研发最具潜力的靶点 1(28’’)
(28’’)我们着手开发药物不仅仅是与拉替拉韦和艾维雷韦相似的另外一种整合酶抑制剂，而
是可使患者真正获益的优于拉替拉韦和艾维雷韦的药物 2,3(36’’)
(37’’)非常幸运，我们在用于人体试验前，能够构造出令人满意的分子结构 3(43’’)
(44’’)特别是，我们希望能够改善多替拉韦的耐药性，使之对于拉替拉韦和艾维雷韦耐药的
情况下仍具有活性，但重要的是，也同样具有更高耐药屏障 2,3(56’’)
(58’’)让我们看一下这些整合酶抑制剂的结构，这会使我们更清楚的了解它们在临床上的差
异 3(1’05’’)
(1’05’’)分子结构可决定药物与酶靶之间的相互作用方式。(1’10’’) (1’12’’) 多替拉韦、拉
替拉韦和艾维雷韦具有相同的作用机制，包含相同的要素。(1’20’’) 例如，均结合两个镁
离子 4,5…均含有疏水环结构 4,5。(1’26’’) 这两个特征均为抑制 HIV 整合酶的先决条件
3,4(1’30’’)
(1’30’’)尽管这三种药物几乎与相同的靶点结合，(1’35’’) 但它们的结构却相当不同。
(1’37’’) 多替拉韦的结构呈平坦流线型，而拉替拉韦和艾维雷韦则具有凸出的功能组，从
金属结合结构下方耸立出来 3,5(1’49’’)
(1’53’’)让我们看一下多替拉韦在整合酶 DNA“口袋”结构中的结合过程，就能了解这些药
物与靶点相互作用时分子结构的差异了 5,6(2’00’’)
(2’04’’)在这里，多替拉韦与病毒 DNA 链相互作用，双人英语配音堆叠在一起，(2’09’’)似乎是一只戴手
套的手 5,6(2’12’’)
(2’13’’)相反，多替拉韦和艾维雷韦的功能组不允许其与病毒 DNA 末端相互作用 5,7(2’21’’)
(2’24’’)这些特征意味着多替拉韦与 HIV-1 整合酶-DNA 复合体结合的时间较拉替拉韦和艾
1
维雷韦更为持久 5,7。(2’32’’) (2’35’’)体外研究中，艾维雷韦的结合半衰期大约为 3 小时 7，
(2’39’’)而拉替拉韦的结合半衰期接近 9 小时 7。(2’44’’) (2’45’’)而多替拉韦与野生型整合酶
结合时间显著更长，半衰期长达 71 个小时 7。双人英语配音(2’53’’)
(2’56’’)这种结合差异性会影响整合酶抑制剂的耐药性。(3’00’’) (3’01’’)例如，拉替拉韦与酶
的结合部分是由其突出部分所促进，(3’07’’)这一突出部分与“口袋”结构顶端的催化环的
残基 143 相互作用 5。(3’12’’)一旦残基 143 发生替换突变，则拉替拉韦和催化环之间的这
种关键相互作用将丧失，(3’20’’)导致拉替拉韦出现高水平耐药 2,5。双人英语配音(3’23’’)
(3’23’’)相反，多替拉韦不会占用“口袋”结构的全长；(3’28’’)而且，多替拉韦与“口袋”
结构基底部紧密结合 5。(3’32’’)
(3’00’’)与此相应，多替拉韦对残基 143 的改变并不非常敏感 2,5(3’38’’)
(3’39’’)结构差异也可以解释为什么拉替拉韦和艾维雷韦对于包含其他位点突变（如残基
148、155 或 92）的病毒的结合时间也短于多替拉韦 2,5 (3’52’’)
(3’54’’)期间，这些单一碱基替换致使拉替拉韦和/或艾维雷韦出现高水平耐药，(3’59’’)但不
会引起多替拉韦出现高水平耐药 2(4’03’’)
(4’04’’)事实上，仅当 148 通道上出现了多点突变的累积，(4’08’’)才开始观察到多替拉韦出
现显著耐药性 2,5(4’12’’)
(4’16’’)总之，多替拉韦与拉替拉韦和艾维雷韦相比，与野生型和突变型 HIV 整合酶的结合
时间显著更长 7。(4’25’’)多替拉韦紧密结合在激活“口袋”结构中 5，以及单点突变不会导
致高水平耐药 2，(4’33’’)这两点就可以解释多替拉韦在初治人群中的高耐药屏障，和至今较
为少见的耐药突变 2,8 (4’40’’)
2
字幕文字翻译：
多替拉韦
及其结构与功能关系
的视觉探索
HIV Integrase：整合酶抑制剂
3
多替拉韦（DTG）
拉替拉韦（RAL） 多替拉韦（DTG） 艾维雷韦（EVG）
4
拉替拉韦（RAL） 多替拉韦（DTG） 艾维雷韦（EVG）
时间（小时）
纵坐标为：EC50 折叠改变
拉替拉韦（RAL） 多替拉韦（DTG） 艾维雷韦（EVG）
5
